Alkindi®落地瑞金海南医院，填补中国氢化可的松儿科专用剂型空白
9月15日，Alkindi ®（氢化可的松可拆壳胶囊装颗粒剂）的临床急需进口药品申请获海南省药品监督管理局批准文件，落地上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（下称“瑞金海南医院”）使用。
Alkindi®是一种专为肾上腺功能不全 (Adrenal Insufficiency，简称AI) 的婴儿、儿童和青少年研发的全球首创多颗粒配方的氢化可的松可拆壳胶囊装颗粒剂，符合EMA和FDA儿科配方指南1，填补了氢化可的松六十多年来儿科专用剂型的空白，具有符合儿童精准剂量要求的0.5mg、1mg、2mg和5mg四种剂量规格，可成功实现在儿童患者中进行准确个体化适龄剂量调整，同时具备独特掩味层克服氢化可的松片剂的苦味。相较于传统片剂，Alkindi®在儿童适口性、顺应性、疗效和安全性上更具优势2-7，被国际权威指南和循证医学文献所一致推荐优先给予儿童患者使用。
受益于海南省药监局、海南省卫健委、海口海关、先行区管理局等部门进一步简化临床急需进口药品审批流程、优化审批模式的制度创新与政策支持，Alkindi®此次落地瑞金海南医院，可帮助避免传统的将成人氢化可的松片剂掰开或压碎等不合理用药现象及超适应症给儿童患者使用的情况，成为中国首个为肾上腺功能不全(AI)的婴儿、儿童和青少年提供适合个体化精准优化治疗的先进方案。
琅钰集团首席执行官向宇博士表示：“作为罕见病2.0模式的倡导者，琅钰集团努力为受罕见病影响的中国患者提供更多有效的治疗选择，并探索创新模式来实现创新药物的早期准入，满足中国罕见病患者迫切的需求。Alkindi在海南先行区获批，令患者得以及早获得创新的解决方案，是我们与乐城先行区及海南瑞金医院合作的成果，实现了让更多中国罕见病患者快速受益。未来，我们希望继续依托医药产业政策，推动更多罕见病领域创新性药物的开发与落地。”
儿童肾上腺皮质功能不全：与多个罕见病密切相关，我国缺乏儿童专用药物
由于儿童肾上腺功能不全（AI）罕见且症状体征无特异性，容易误诊，如果患者发生肾上腺危象时未能及时获得诊断和治疗，可能导致猝死
8。这是一种以皮质醇缺乏为特征的疾病，皮质醇是调节新陈代谢和应对应急状态的一种生命所必需激素，患者易慢性疲劳。AI分为原发性和继发性，原发性AI由肾上腺固有疾病引起，继发性AI主要由脑垂体疾病引起，脑垂体不能刺激肾上腺的信号激素ACTH(促肾上腺皮质激素)。先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是导致儿童肾上腺功能不全最常见的原因，其中21-羟化酶缺乏症(21-OHD)是最常见的类型
9，约占所有CAH的90~95%
10。除此以外，先天性肾上腺发育不良(AHC)、X-连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)等也可导致儿童肾上腺功能不全。21-OHD、AHC和ALD已被纳入我国2018年发布的《第一批罕见病目录》。
儿童AI患者用药是依据治疗指南和规范，根据患者体表面积精确计算每日氢化可的松用量，国内通常是将成人配方20mg氢化可的松药片掰开或压碎，易导致用药不足或用药过量的风险
11-12。而剂量不准确极易影响儿童正常的生长发育，如导致医源性皮质醇过量综合征(例如，库欣综合征、肥胖、心血管疾病)、或医源性雄激素过量综合征(例如，身材矮小、女性多毛、发育异常/早熟)等。同时，由于药片非常苦涩，父母难以给患儿服用，容易产生治疗顺应性差、疗效不佳和安全性等问题， AI儿童专用药物空白亟待填补。
创新药Alkindi®落地乐城：填补空白，满足中国儿童AI患者未竟治疗需求
Alkindi®被美国及澳大利亚等国授予孤儿药认定，并作为全球首创多颗粒配方的氢化可的松可拆壳胶囊装颗粒剂，符合EMA/FDA儿科配方指南
1，是EMA和FDA首个批准的氢化可的松儿科用药，可以精准地提供儿童给药剂量，Alkindi®独特掩味处理也使得药物口感更容易被儿童接受
13。一项关于儿童适口性临床研究显示，有95.5%患儿父母或监护人愿意将Alkindi®作为孩子的首选治疗
14。关于Alkindi®的多项研究成果已发表于国际权威SCI期刊《临床内分泌代谢杂志》、《欧洲内分泌杂志》等。其中，I期研究显示，Alkindi®和速释口服氢化可的松具有生物等效的药代动力学特征，且具有较高的适口性评分与良好的耐受性
13,15,16；Alkindi®003 III期研究证实，Alkindi®可显著升高新生儿与婴儿的皮质醇，未发现药物不良反应
17；Alkindi ®004 III期研究发现，从出生开始就进行准确的Alkindi®给药和监测，可使氢化可的松的剂量处于推荐范围的下限，患儿生长发育正常，未发生肾上腺危象，也未出现任何药物相关不良事件
18-19。
海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区建设以来，海南省大力引进国际先进药物、医疗设备与技术。瑞金海南医院是乐城先行区重点引进的公立医院品牌之一，也是目前乐城先行区中唯一一家公立医疗机构。Alkindi®成功获批落地瑞金海南医院后，由乐城先行区管理局主办的《乐城健康科普讲堂》进行了“至爱(AI)时刻、儿童肾上腺及遗传肥胖罕见病”直播专场，上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科著名专家董治亚教授、陆文丽教授、及瑞金海南医院技术拓展部负责人王芳博士，分别就“儿童医源性库欣综合征及遗传肥胖罕见病，婴儿、儿童肾上腺(AI~CAH)罕见病的医治之道，以及瑞金海南至爱时刻、全球新药惠民之道”等热点话题进行科普讲座，提出国内的患儿不仅可在瑞金海南医院先行申请使用Alkindi®，还可享受口服药带药离园政策，如参保“乐城特药险”，符合相关条件的费用还将获得“乐城特药险”理赔，极大提升患者用药可及。
关于Alkindi®
Alkindi®是一种专为患有肾上腺功能不全 (AI) 的儿童设计的氢化可的松颗粒胶囊制剂，允许在儿童患者中进行准确的适龄剂量调整。Alkindi®颗粒胶囊将成为中国第一个为婴儿、儿童和青少年提供适合个体需求的肾上腺皮质功能不全的治疗方案。
关于琅钰集团
琅钰集团致力于成为中国最领先的罕见病企业，通过打造中国首个罕见病生态系统，为受罕见病影响的患者和家庭提供全方位且可持续的支持。琅钰集团旗下目前有两家子公司：专注罕见病药物研发和商业化的“琅铧医药” 和为广大罕见病患者和家庭提供医疗解决方案的“子昂健康”。琅钰集团由全球领先的医疗基金斯道资本、F-Prime 资本和维梧资本共同创办，并于2020年7月完成8000万美元的A轮融资。琅钰集团现阶段专注于神经科学、内分泌和代谢类疾病，目前产品管线中已有7个罕见病药物，其中4个产品在准备递交注册申请阶段，分别是治疗发作性睡病的Wakix、治疗肾上腺皮质功能不全的Alkindi、Efmody，以及治疗罕见遗传性肥胖疾病的Imcivree。这4种药物都将极大地填补相关罕见病的治疗空白，满足患者需求。此外，琅钰集团还有3个临床前阶段的在研罕见病药物，未来上市后也将颠覆我国患者在溶酶体贮积症和罕见内分泌相关的三个疾病中的治疗和支付难题。
参考文献
1.Alkindi patent submission. Available from http://www.google.com/patents/WO2014184525A1?cl=en. Last accessed 14/3/16
2.Julia E Barillas, Daniel Eichner, Ryan Van Wagoner, Phyllis W Speiser, Iatrogenic Cushing Syndrome in a Child With Congenital Adrenal Hyperplasia: Erroneous Compounding of Hydrocortisone, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 1, January 2018, Pages 7–11, https://doi.org/10.1210/jc.2017-01595
3. Heba Al-Rayess, Kristin Fleissner, Mu’taz Jaber, Richard C Brundage, Kyriakie Sarafoglou, Manipulation of Hydrocortisone Tablets Leads to Iatrogenic Cushing Syndrome in a 6-Year-Old Girl With CAH, Journal of the Endocrine Society, Volume 4, Issue 8, August 2020, bvaa091, https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa091
4. Neumann U, Braune K, Whitaker MJ, Wiegand S, Krude H, Porter J, Digweed D, Voet B, Ross RJM, Blankenstein O. A Prospective Study of Children Aged 0-8 Years with CAH and Adrenal Insufficiency Treated with Hydrocortisone Granules. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 8;106(3):e1433-e1440. doi: 10.1210/clinem/dgaa626. PMID: 32888021; PMCID: PMC7947757.
5.Merke, D. P., & Auchus, R. J. (2020). Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. New England Journal of Medicine, 383(13), 1248-1261.
6.Speiser, P. W., Arlt, W., Auchus, R. J., Baskin, L. S., Conway, G. S., Merke, D. P., ... & White, P. C. (2018). Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(11), 4043-4088.
7.Prete, A., Auchus, R. J., & Ross, R. J. (2022). Clinical advances in the pharmacotherapy of congenital adrenal hyperplasia. European journal of endocrinology, 186(1), R1-R14.
8.中华儿科杂志2016年8月第54卷第6期，422-425；
9. 中国罕见病诊疗指南 2019版
10.Khalid JM et.al; Arch Dis Child 2012; 97:101-1062021.
11.J Endocr Soc. 2020 Jul 5;4(8):bvaa091
12.J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 8;106(3):e1433-e1440
13.Whitaker M et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1681–88. * www.ema.europa.eu
14.Neumann et al. Clin Endocrinol 2018 Jan;88(1):21-2
15.EU Clinical Trials Register. Available from https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2013-000260-28/GB Last accessed Aug 2020
16.US National Institutes of Health clinical trial registry. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01960530 Last accessed Aug 2020
17.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02720952 last accessed Aug 2020 Neumann U et al. Clin Endocrinol 2018 Jan;88(1):21-29.
18.Alkindi 004 study synopsis Data on file, REF-0461.
19.Neumann U, e tal. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Sep 4:dgaa626.