肾上腺功能不全（Adrenal Insufficiency，以下简称AI）是国内外一致公认的疑难罕见病，先天性肾上腺皮质增生症（简称CAH）是导致儿童肾上腺皮质功能不全最常见的原因。AI和CAH对婴幼儿、儿童和成年人的生长发育和生育造成极大的损害，且症状体征无特异性，易误诊，如果患者发生肾上腺危象时未能及时获得诊断和治疗，可能导致死亡风险。
儿童肾上腺皮质功能不全可见于多种罕见疾病，我国目前尚没有批准用于治疗儿童肾上腺皮质功能不全患者的药物。
Alkindi®（氢化可的松可拆壳胶囊装颗粒剂）是全球首创的多颗粒配方，符合EMA及FDA的儿科配方指南，填补了全球氢化可的松60多年来儿科剂型的空白。琅钰集团旗下子公司琅铧医药于2021年获得该产品在大中华地区（包括中国大陆与港澳台地区）注册、研发、生产与商业化的独家权益，并快速启动将该产品引入中国。2022年11月17日，Alkindi®在上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（海南博鳌研究型医院）（以下简称“瑞金海南医院”）成功落地，目前已第一时间给予四位患儿精准治疗！
个体化、适龄剂量的精准给药，是AI/CAH治疗的基础
为AI/CAH患儿开出国内第一张Alkindi®处方的上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科的陆文丽教授表示：“肾上腺功能不全用药是依据诊疗指南和规范，按照患者体表面积精确计算每日氢化可的松用量，为患儿精准用药是极为重要的。但目前我国已批准的氢化可的松只有成人适应症，且最小剂量为20mg一片，患者家属只能将成人配方的20mg氢化可的松药片掰开或压碎，极易导致用药不足或用药过量，并带来一系列的治疗风险，如影响儿童正常的生长发育、导致医源性皮质醇过量综合征（库欣综合征、肥胖和心血管疾病等），或医源性雄激素过量综合征（如身材矮小、女性多毛和发育异常/早熟）等。同时，由于药片非常苦涩，父母难以给患儿服用，易产生治疗顺应性差、疗效不佳和安全问题。这些都是AI儿童用药的空白，是临床急需解决的痛点。Alkindi®具有符合儿童精准剂量要求的0.5mg、1mg、2mg和5mg四种规格，其中0.5mg是全球批准的氢化可的松中的最小剂量规格，通过一天三次口服用药，轻松实现针对婴幼儿和儿童患者的个体化适龄剂量的精准给药。”
此外，Alkindi®独有的掩味层，可消除氢化可的松的苦味，与传统片剂相比较，在儿童适口性、顺应性、疗效和安全性上更具优势，已被国际权威指南和循证医学文献一致推荐优先给予儿童患者使用。研究显示，Alkindi®可使氢化可的松的剂量处于指南推荐范围的下限，患儿生长发育正常，未发生肾上腺危象，安全性好。
Alkindi®落地瑞金海南医院，是国内实现氢化可的松精准给药治疗AI的里程碑事件
受益于海南省药监局、海南省卫健委、海口海关、先行区管理局等部门进一步简化临床急需进口药品审批流程、优化审批模式的制度创新与政策支持，Alkindi®此次落地瑞金海南医院，可成功改变传统的、超适应症的、将成人氢化可的松剂掰片或压碎等不合理的用药方式，成为中国首个为AI婴幼儿和儿童青少年提供合适的、个体化且精准优化的先进治疗方案。
Alkindi®正式落地瑞金海南医院，患者可申请用药并接受瑞金医院儿科专家团队的用药指导。为提高患者用药可及性，琅钰集团正不断推进Alkindi®在全国各地的惠民保落地，Alkindi®现已被纳入海南博鳌“乐城特药险”及其他8个地区惠民保目录（湖南省“爱民保”、苏州市“苏惠保”、山西省“晋惠保”、广东省“安康特药保”、北京“普惠健康保”、海南省“惠琼保（B款）”、河北省“燕赵健康保”、广东湛江市“湛江市民保”）。此外，瑞金医院还专门设立了“广聚善爱”慈善（基金）——海南专项，以资助在瑞金海南医院接受新药、新械和新技术治疗的患者，进一步提升患者对AI优化治疗方案——Alkindi®的可及性。
琅钰集团首席执行官向宇博士表示：“近年来国家出台了诸多政策，推动罕见药品审评审批制度改革。受益于次，Alkindi®作为临床急需进口药品获得海南省药监局批准进口，患者可以在海南接受治疗，实现更早获益。很高兴见证Alkindi®在瑞金海南医院成功开出国内首张处方，正式进入国内临床应用，为儿童AI患者带来新的治疗选择。未来，我们将继续与政府、行业、社会各界一道，为中国患者带来更多罕见病创新药品，共同致力于提升罕见病药品可及，进一步提高中国罕见病患者生活质量。”
关于儿童肾上腺皮质功能不全和肾上腺皮质增生
儿童肾上腺皮质功能不全（AI）是一种罕见的以皮质醇缺乏为特征的疾病，皮质醇是调节新陈代谢和应对应急状态的一种生命所必须的激素。AI的主要症状是慢性疲劳，如果没有足够的皮质醇替代，患者有肾上腺危象和死亡的风险。儿童肾上腺皮质功能不全可见于多种罕见疾病，我国目前尚没有批准用于治疗儿童肾上腺皮质功能不全患者的药物。
肾上腺皮质增生（CAH）是导致儿童肾上腺功能不全最常见的原因，其中21-羟化酶缺乏症（21-OHD）又是其最常见的类型，约占所有CAH的90~95%。除此之外，先天性肾上腺发育不良（AHC）、X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）等也可导致儿童肾上腺功能不全。21-羟化酶缺乏症（21-OHD）、先天性肾上腺发育不良（AHC）以及X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）均已被纳入国家卫生健康委于2018年发布的《第一批罕见病目录》。
关于全球创新药物Alkindi®
Alkindi®是一种专为患有肾上腺功能不全（AI）的儿童设计的氢化可的松可拆壳胶囊装颗粒剂，有符合儿童精准剂量要求的0.5mg、1mg、2mg和5mg四种规格，允许在儿童患者中进行准确的适龄剂量调整。Alkindi®于2015年获得美国药品监督管理局（FDA）在孤儿药认证（ODD），并与2018年在获欧洲药品管理局（EMA）批准作为儿科专用药上市（pediatric use marketing authorization, PUMA）, 于2020年在美国获得FDA批准上市。琅钰集团旗下子公司琅铧医药于2021年3月与Diurnal达成战略合作，获得Alkindi®在大中华地区（包括中国大陆与港澳台地区）的注册、研发、生产与商业化的独家权益。
Alkindi®将成为我国第一个针对婴儿、儿童和青少年肾上腺壁纸功能不全患者的个体化适龄剂量的精准治疗方案。Alkindi®现已被纳入我国9个地方的惠民保海外特药报销目录，包括：湖南省“爱民保”、苏州市“苏惠保”、山西省“晋惠保”、海南博鳌“乐城特药险”、广东省“安康特药保”、北京“普惠健康保”、海南省“惠琼保（B款）”、河北省“燕赵健康保”，以及广东湛江市的“湛江市民保”。
关于琅钰集团
琅钰集团致力于成为中国最领先的罕见病企业，通过打造中国首个罕见病生态系统，为受罕见病影响的患者和家庭提供全方位且可持续的支持。琅钰集团旗下目前有两家子公司：专注罕见病药物研发和商业化的“琅铧医药” 和为广大罕见病患者和家庭提供医疗解决方案的“子昂健康”。
关于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区
于2013年2月经国务院批准设立，试点发展特许医疗、肿瘤防治、健康管理、照护康复、医美抗衰等国际医疗旅游相关产业，旨在实现医疗技术、装备、药品与国际先进水平“三同步”，是全国唯一的医疗领域对外开放的医疗产业园区。
关于瑞金海南医院
是国内首家临床研究型医院，也是海南首个单体建筑面积9万平方米以上的装配式公立医院。医院集医疗、科研、教学、预防、保健、康复等功能于一体，逐步奠定我国在国际医疗领域自主研究、开放交流的重要地位，推动海南甚至国家临床诊疗水平的持续提高。由上海交通大学附属瑞金医院牵头建设的国家区域医疗中心，在提供医疗支持的同时，主动对接海南省先行区医疗研究和创新医学技术行业的先行先试政策。瑞金医院在勇担社会责任、全方位体现公立医院公益性的基础上，聚焦疑难罕见病患者，依托瑞金医院海南医院的政策优势，推动新药新械新技术的临床试用，带给困难患者新希望。瑞金医院勇担社会责任、全方位体现公立医院公益性的基础上，聚焦疑难罕见病患者，依托瑞金医院海南医院的政策优势，推动新药新械新技术的临床试用，带给困难患者新希望。
瑞金医院自1957年宁光院士发现第一例原发性醛固酮增多症以来，在垂体-肾上腺疾病尤其是原发性醛固酮增多症、库欣综合征及嗜铬细胞瘤等疾病的诊治和基础研究方面取得丰硕成果，形成了自身优势和特点。Science曾评价瑞金医院在肾上腺疾病研究方面全球最好。宁光院士2022年10月15日在首届瑞金国际肾上腺疾病多学科峰会上讲到：整个内分泌中最难的就是CAH诊断与治疗，要把这个罕见病做成瑞金医院的常见病，用先进的药物来治疗！
参考文献
-
中华儿科杂志2016年8月第54卷第6期，422-425；
-
Alkindi patent submission. Available from http://www.google.com/patents/WO2014184524A1?cl=en. Last accessed 14/3/16
-
Julia E Barillas, Daniel Eichner, Ryan Van Wagoner, Phyllis W Speiser, Iatrogenic Cushing Syndrome in a Child With Congenital Adrenal Hyperplasia: Erroneous Compounding of Hydrocortisone, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 1, January 2018, Pages 7–11, https://doi.org/10.1210/jc.2017-01595
-
Heba Al-Rayess, Kristin Fleissner, Mu’taz Jaber, Richard C Brundage, Kyriakie Sarafoglou, Manipulation of Hydrocortisone Tablets Leads to Iatrogenic Cushing Syndrome in a 6-Year-Old Girl With CAH, Journal of the Endocrine Society, Volume 4, Issue 8, August 2020, bvaa091, https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa091
-
Neumann U, Braune K, Whitaker MJ, Wiegand S, Krude H, Porter J, Digweed D, Voet B, Ross RJM, Blankenstein O. A Prospective Study of Children Aged 0-8 Years with CAH and Adrenal Insufficiency Treated with Hydrocortisone Granules. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 8;106(3):e1433-e1440. doi: 10.1210/clinem/dgaa626. PMID: 32888021; PMCID: PMC7947757.
-
Merke, D. P., & Auchus, R. J. (2020). Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. New England Journal of Medicine, 383(13), 1248-1261.
-
Speiser, P. W., Arlt, W., Auchus, R. J., Baskin, L. S., Conway, G. S., Merke, D. P., ... & White, P. C. (2018). Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(11), 4043-4088.
-
Prete, A., Auchus, R. J., & Ross, R. J. (2022). Clinical advances in the pharmacotherapy of congenital adrenal hyperplasia. European journal of endocrinology, 186(1), R1-R14.
-
J Endocr Soc. 2020 Jul 5;4(8):bvaa091
-
J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 8;106(3):e1433-e1440
-
Whitaker M et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1681–88. * www.ema.europa.eu
-
Alkindi 004 study synopsis Data on file, REF-0461.
-
Neumann U, e tal. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Sep 4:dgaa626.
-
中国罕见病诊疗指南 2019版
-
Khalid JM et.al; Arch Dis Child 2012; 97:101-1062021.