《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》重磅发布:替洛利生被推荐为一线用药

发作性睡病已在全球多个地区被认定为罕见病。在亚洲,我国台湾地区的患病率为0.0129%,韩国的患病率为0.015%。我国经过多年的公众教育,目前在患者组织“觉主家”明确登记姓名的患者仅有1600人,在几大睡眠中心登记的病例不足6000人。由于疾病的罕见性,发作性睡病目前存在公众认知不足、确诊率偏低、有效治疗药物不足等问题。因此,我们亟需突破发作性睡病的诊疗困境,为患者提供有效的帮助。
 
5月8日,《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》在《中华神经科杂志》上正式发布,帮助提高临床医生对发作性睡病的认识,推进其规范化诊疗进程。据悉,该指南由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组发起,王玉平教授牵头,5位专家执笔,47位专家倾心撰写。相较于 2015年制定的《中国发作性睡病诊断与治疗指南》,新版指南按照循证医学原则,参考国内外相关指南及研究成果,补充和更新了发作性睡病在流行病学、发病机制、临床表现、量表评估与实验室检查、诊断标准以及治疗六个方面的新进展。
 
据悉,由于发作性睡病患者随时面临日间过度睡眠带来的生命威胁,机动车意外伤害的入院风险是无患病人群的6.7倍,同时,患者的直接与间接医疗支出是无患病人群的8~9倍,大部分儿童、青少年患者无法正常接受教育,成年后就业率低,严重影响患者和家庭的生活质量和身心健康,也带来巨大的经济和社会负担。新版指南立足于中国发作性睡病诊疗现状,可为临床医生提供更系统的诊疗参考和更详细的用药指导,让更多患者获益,帮助减轻社会负担,也为全球发作性睡病的管理贡献了宝贵的中国实践经验。
 
借指南发布之际,我们将《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》的更新要点概述如下。 
 
发作性睡病的发病机制与临床表现
在2022年新版指南中,基于近些年发作性睡病相关基础研究进展,专家组对发病机制做了更新详述。该指南指出,发作性睡病主要由基因易感性、自身免疫、感染以及神经环路变化等因素引起。《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》对发作性睡病发病机制的更新,为发作性睡病的治疗提供了坚实的理论基础,有助于加深临床医生对发作性睡病的理解和认识。
 
据指南介绍,发作性睡病的主要临床表现包括日间过度思睡、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱。除上述症状以外,患者还有可能表现为肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。因此,需与其他疾病进行鉴别诊断,以免发生误诊。 
 
量表评估与实验室检查
量表评估用于患者的筛查、诊断和疗效评估,对于检查发作性睡病患者的核心症状及严重程度十分重要。对于量表评估的指南建议,除2015年指南中已有的Epworth思睡量表和斯坦福思睡量表以外,《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》还新增了Ullanlinna发作性睡病量表、瑞士发作性睡病量表等,用于评估疾病及其相关症状。
 
另外,《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》还新增了神经精神量表,如阳性阴性症状量表、蒙特利尔认知评估量表等,用于评估患者的精神和认知状况。
 
实验室检查对于疾病的诊断有着十分重要的作用。根据《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》,发作性睡病的实验室检查主要包括神经电生理检查、脑脊液Hcrt-1检测、基因检测、脑影像学检查以及免疫相关检测。值得注意的是,在神经电生理检查中,夜间多导睡眠监测(nPSG)和多次睡眠潜伏期试验(MSLT)是发作性睡病的重要诊断依据。指南建议,诊断发作性睡病1型时,nPSG和MSLT为可选检查项目;诊断发作性睡病2型时,nPSG和MSLT为必选检查项目。
 
《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》对量表评估和实验室检查的更新,有助于评估发作性睡病的核心症状及严重程度,为疾病的筛查、诊断和疗效评估提供更多临床依据。
 
发作性睡病的诊断流程
根据国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3),发作性睡病分为两型:发作性睡病1型,即Hcrt缺乏综合征,既往称为伴猝倒的发作性睡病;发作性睡病2型,既往称为不伴猝倒的发作性睡病。据此,《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》将发作性睡病的诊断绘制成了流程图,优化了发作性睡病的诊断路径,实用性更强。 
 

 
对于日间过度思睡症状持续至少3个月的患者,如有猝倒发作,且标准MSLT检查示平均睡眠潜伏期≤8分钟并出现≥2次入睡期REM睡眠(SOREMP)或脑脊液中Hcrt-1水平≤110 pg/ml(或正常参考值的1/3),即可诊断为发作性睡病1型。
 
对于日间过度思睡症状持续至少3个月的患者,如标准MSLT检查示平均睡眠潜伏期≤8分钟并出现≥2次SOREMPs,且无猝倒发作,脑脊液中Hcrt-1水平>110 pg/ml(或正常参考值的1/3),在排除其他疾病可能后(详见发作性睡病的鉴别诊断),即可诊断为发作性睡病2型。 
 
发作性睡病的鉴别诊断
发作性睡病的临床症状与其他许多疾病症状有相似之处。为提高发作性睡病诊断的准确率,减少疾病的误诊和漏诊,《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》新增了疾病的鉴别诊断。
 
对于日间过度思睡症状,新版指南强调需与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、特发性睡眠增多、克莱恩-莱文综合征、睡眠不足综合征、睡眠-觉醒节律紊乱、神经和精神类疾病、药物和物质滥用等疾病进行鉴别诊断。对于猝倒症状,则需与癫痫、假性猝倒等疾病进行鉴别诊断。 
 
发作性睡病的治疗
发作性睡病的治疗目标是减少日间过度思睡,控制猝倒,改善夜间睡眠,帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能,减轻共病的症状,减少和避免药物干预带来的不良反应。《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》建议,发作性睡病的治疗分为非药物治疗和药物治疗。
 
非药物治疗可增强患者信心,提高患者治疗依从性,改善发作性睡病症状,减少共病发生。非药物治疗的方法有日间规律小睡、睡眠卫生措施、社会心理支持和认知治疗。
 
由于发作性睡病目前尚无明确的病因治疗,因此发作性睡病的药物治疗主要为对症治疗。对于日间过度思睡的患者,首选药物是替洛利生、莫达非尼、γ-羟丁酸钠、马吲哚等。对于猝倒的患者,常用药物主要为替洛利生、γ-羟丁酸钠、抗抑郁剂。对于入睡前幻觉和睡眠瘫痪的患者,常用药物可选择替洛利生和γ-羟丁酸钠治疗。值得注意的是,替洛利生在2016年和2019年先后在欧盟和美国被批准用于治疗发作性睡病,被2021年《EAN/ESRS欧洲指南:成人和儿童发作性睡病的治疗》推荐为发作性睡病的一线治疗药物。基于此,此次指南更新,替洛利生首次被推荐用于发作性睡病一线治疗,成为中国发作性睡病患者新的治疗选择。
 
指南撰写专家组牵头专家,来自首都医科大学宣武医院的王玉平教授表示:“发作性睡病严重影响了患者的生活质量,对个人和社会都造成了不少的负担。同时,发作性睡病从发病到确诊平均需要8-22年的时间。因此,我们急需提高发作性睡病的诊断和治疗水平。根据国内外相关指南和临床经验,我们对《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》进行了更新。我希望指南的更新能够提高广大临床医生对发作性睡病的认识,减少疾病的误诊率和漏诊率,使更多发作性睡病患者得到及时、有效的治疗,早日回归到正常的社会生活。”
 
来自北京大学人民医院的韩芳教授表示:“发作性睡病作为一种国际公认的罕见病,其发病率低,症状不典型,极易造成临床医生的漏诊和误诊。与此同时,发作性睡病患者合并精神、消化系统等疾病的风险均要高于正常群体。因此,我们需要对发作性睡病患者群体给予更多的关注。此次指南更新不仅优化了疾病的诊疗过程,还为不同的发作性睡病患者人群带来了更规范、更先进的治疗方案。对于特殊人群的治疗,我们将儿童、老年人、孕产妇发作性睡病患者纳入到新的指南中,希望这部分患者在未来能够得到更加完善的个性化治疗。最后,祝愿每一位发作性睡病患者的家庭都能够早日走出疾病的阴霾,享受生活里的幸福和美好。”
 
来自海军军医大学附属长征医院的赵忠新教授表示:“目前人们对于发作性睡病的认知度不足。许多患者在就诊初期可能会被误诊为癫痫、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠不足综合征、脑缺血发作等其他疾病。我这里很多发作性睡病患者的年龄还不到十岁,他们上课、过马路或者考试时都有可能睡着,这无疑对他们的学习、生活和心理健康产生不利影响。不仅是孩子,坐诊时我也看到了许多因为孩子患病而焦虑的父母。在《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》发布之际,我希望指南的更新能够推动中国发作性睡病诊断与治疗水平的发展,使更多发作性睡病患者获益,每位患者都能过上正常的生活。”
 
《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》的发布,标志着中国发作性睡病领域迈出了重要一步。我们衷心期望,发作性睡病可以得到更多临床医生的关注,诊疗路径也愈发明确和规范。同时,希望有更多像替洛利生这样的新药可以进入临床,造福中国发作性睡病患者。 
 
参考文献
[1] 中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(5)
[2]吴惠涓,赵忠新.中国发作性睡病诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志,2015,48(06):445-452.
[3]Bassetti CLA, Kallweit U, Vignatelli L, et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. J Sleep Res. 2021;30(6):e13387.